Doc2All.ru

Боровлев Иван Васильевич Ведущая организация Российский университет дружбы народов Зашита состоится 3 октября 2009 года в 14-00 на заседании днссертаинонного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-нДону, пр. Стачки. 194/2. конференц-зал. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ЮФУ (ул. Пушкинская. 148). Автореферат разослан сентября 2009 года. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук А.С. Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Будучи классическим объектом химии гетероциклических соединений, фуран отличается уникальным сочетанием стабильности и лабильности одновременно. Развитие химии фурана исторически следовало логике развития органической химии в целом, движущим стимулом которой выступало изучение ароматичности. Обладая наименьшей среди пятичленных гетероциклов энергией стабилизации, фуран легко вступает в реакции ароматического электрофильного замещения. С открытием у фурана свойств диена развитие получили реакции циклоприсоединения, остающиеся на настоящий момент, пожалуй, наиболее востребованными. С другой стороны, фуран также можно рассматривать как внутренний енол, способный к раскрытию цикла. Подобные реакции нашли широкое применение в органическом синтезе. Достаточно упомянуть раскрытие фурфурола анилинами с образованием солей Цинке, перегруппировку Марквальда, гидролиз производных фурана в 1,4-дикетоны, окислительное раскрытие цикла с образованием непредельных 1,4-дикетонов, а также превращение производных фурана в тиофены, открытое группой В.Г.Харченко. Очевидно, что последовательность электрофильного замещения и раскрытия цикла представляет собой весьма привлекательную синтетическую стратегию. Вместе с тем удивительно, что реакции внутримолекулярного раскрытия фуранового цикла, за исключением реакции Ахматовича, практически не известны. Развитие данной области долгое время сдерживало представление о так называемой «ацидофобности» фурана – неустойчивости, зачастую осмоления, в кислых средах. Однако с открытием группой А.В.Бутина рециклизации 2-гидроксиарилдифурилметанов в производные бензофурана стало очевидно, что внутримолекулярный нуклеофильный заместитель способен эффективно взаимодействовать с фураниевым катионом, образующимся при протонировании цикла, облегчая его раскрытие. Разработка общих методов синтеза бензофуранов и индолов на основе этого наблюдения положила начало направлению синтеза бензаннелированных гетероциклов из производных фурана.

Перспективность и актуальность данного направления определяется возможностью фурана проявлять различную реакционную способность в зависимости от природы орто-заместителя и предоставлять во вновь образующийся гетероцикл от одного до четырех атомов углерода. В сочетании с легким раскрытием цикла синтетические возможности подобного подхода к синтезу гетероциклов ограничены только набором функциональных групп и длиной линкера между фурановым и арильными циклами.

Настоящая диссертационная работа является частью научных исследований проблемной научно-исследовательской лаборатории и кафедры органической химии Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза O-, N-, содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фуранового кольца» (грант РФФИ 03-03-32759) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы BAYER AG Synthon B006).

Цель работы заключалась в систематическом исследовании реакций внутримолекулярного взаимодействия фуранового цикла и орто-заместителей арильного цикла фурил(арил)алканов как нуклеофильной так и электрофильной природы для разработки новых путей синтеза бензаннелированных гетероциклических соединений, изучения реакционной способности полученных соединений, а также выявлении соединений с полезными для практического использования свойствами.

В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие основные задачи: <:разработка новых и модификация известных препаративных методов получения фурил(арил)алканов; <:разработка новых препаративных методов синтеза бензаннелированных гетероциклов из фурил(арил)алканов на основе реакции раскрытия фуранового цикла; <:выявление в ряду синтезированных соединений веществ с биологической активностью.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности фурил(арил)алканов, содержащих в орто-положении арильного цикла такие функциональные группы как -NCS, -COOH, -CONHR, CH2OH, -N2+, -CHO, -CONHNH2 в реакциях внутримолекулярной гетероциклизации в условиях кислого катализа.

Показано, что перегруппировка 2-изотиоцианоарилдифурилметанов протекает с миграцией одного из фурановых циклов и приводит к производным 2,4-дифурил-43,1-бензотиазина. Данная реакция представляет общий метод синтеза 2,4-тиении 2,4-диарил-4Н-3,1-бензотиазинов.

Найдено, что внутримолекулярная реакция 2-(2-изотиоцианоарил)фуранов в присутствии хлористого алюминия начинается с электрофильного раскрытия фуранового цикла и приводит к труднодоступным 8Н-тиено[2,3-b]индолам.

Установлено, что производное 1-(2-изотиоцианоарил)-2-фурилэтана при действии хлористого алюминия претерпевает циклизацию с отщеплением серы, инициированную электрофильной атакой активированной изотиоцианатной группой, и приводит к неописанному ранее производному 5,6-дигидропирроло[1,a]хинолина.

Показано, что орто-карбоксиарилдифурилметаны способны к рециклизации с образованием производных 3-(3-оксоалкил)изохромона и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-c]изохромона.

На примере амидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов продемонстрировано, что рециклизация орто-функционализированных бензилфуранов протекает через образование промежуточного спиро-соединения и раскрытие последнего в циаллильный спирт. Обнаружена реакция термической трансформации производных изохромона в производные изохинолона при кипячении в формамиде.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных 9-фурилнафто[2,3-b]фуранов исходя из орто-замещенных арилдифурилметанов, основанный на внутримолекулярном замыкании карбоцикла между фурановым и бензольным кольцами.

Разработан новый метод синтеза тетрациклических производных 2,диалкилфуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-c]-(6,8-H)-изохромена из 2-гидроксиметиларидифурилметанов, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации последних.

В результате инициируемой диазотированием циклизации 2-аминарилдифурилметанов получены производные 4-(фур-2-ил)циннолина.

Показано, что при рециклизации гидразидов орткарбоксиарилдифурилметанов, а также при внутримолекулярной циклизации 3-(гидразоноалкил)изохромонов образуются производные новой гетероциклической системы - пиридазино[1,6-b]изохинолоны.

Практическая значимость работы состоит в разработке новых методов синтеза производных ряда би трициклических гетероциклических систем: бензотиазинов-3,1, дибензоазепинтионов, тиено[2,3-b]индолов, дигидропирролохинолинов, фурилнафтофуранов, 3-(3-оксоалкил)-изохроменов, 3-(оксоалкил)-изохинолонов, фурилфталидов, 4,10-дигидро-3Н-пиридазино[1,b]изохинолин-10-онов, 4-фурилциннолинов, представляющих значительный интерес в поиске новых биологически активных соединений.

Показано, что синтезированные производные 4-фурилциннолина проявляют выраженное антибактериальное действие на грамположительные бактерии и могут найти применение в медицине. Среди полученных соединений также имеются близкие структурные аналоги некоторых природных веществ.

Автор защищает перспективное научное направление в области химии фурана, основой которого служат новые внутримолекулярные реакции фурил(арил)алканов, сопровождающиеся миграцией фуранового цикла или его раскрытием с включением во вновь образующийся гетероцикл от одного до четырех атомов углерода цикла; результаты теоретического и экспериментального обоснования вероятных схем и механизмов реакций и строения полученных веществ.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждались на 17 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Австрия, Вена, 1999); Международной электронной конференции по синтетической органической химии ECSOC (1999); XX Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Швеция, Стокгольм, 2002); Международных симпозиумах по химии гетероциклов «Голубой Дунай» (Словения, Блед, 2000; Австрия, Вена, 2003); Международных конференциях «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений» (Москва, 2003; Черноголовка, 2006); II Международной конференции по природным продуктам и физиологически активным соединениям (ICNPAS-2004) и III Евразийском симпозиуме «Гетероциклы в органической и комбинаторной химии» (Новосибирск, 2004); III Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (Ростов-на-Дону, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н.Коста (Москва, 2005); Международном симпозиуме по тонкой органической химии (Крым, Судак, 2006); IV Евразийском симпозиуме по гетероциклической химии (Греция, Салоники, 2006); 23 Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-23, Москва, 2008), 23 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Бельгия, Антверпен, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в т.ч. 23 статьи в центральной и зарубежной печати, 4 патента и тезисы докладов конференций.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоит в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании способов решения поставленных задач, определении характера необходимых экспериментов и непосредственном участии во всех этапах исследования: синтезе, анализе, теоретической обработке и систематизации полученных результатов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы и приложений. В главах 1-5 обсуждены результаты собственных исследований автора. Поскольку обзор литературных данных, посвященный использованию реакций раскрытия фуранового цикла в синтезе гетероциклических соединений опубликован нами ранее [Butin A.V., Abaev V.T., Stroganova T.A., Gutnov A.V./ Targets in Heterocyclic systems: Chemistry and Properties.-2001.-Vol.5.-P.131-167], мы сочли возможным не приводить его в тексте диссертации. При этом главы 1-5 сопровождаются краткими комментариями, освещающими наиболее известные методы синтеза соединений, аналогичных полученным нами в ходе выполнения работы. Шестая глава - экспериментальная часть. Объем работы – 230 стр., включая 84 табл. и 12 рис.

В силу своих электронодонорных свойств фуран легко подвергается атаке внутримолекулярным электрофилом с образованием фураниевого ?-комплекса. Дальнейшая судьба этого интермедиата зависит от природы производного фурана и условий превращения. Одним из возможных направлений реакции выступает внутримолекулярное ипсо-замещение с миграцией фуранового цикла на электрофильную группу. Подобный тип реакционной способности демонстрируют изотиоцианоарилдифурилметаны, образующие в результате перегруппировки производные 3,1-бензотиазина.

Большинство известных методов синтеза производных 4H-3,1-бензотиазина требует последовательного генерирования нуклеофильного серосодержащего центра и электрофильного атома углерода. В качестве его источника используют галогениды бензильного или бензгидрильного типа, полученные из соответствующих спиртов, электрофильную двойную связь или карбоксильную группу. Особенность обнаруженной нами перегруппировки 2-изотиоцианоарилдифурилметанов в производные 3,1-бензотиазина выгодно отличает ее от перечисленных методов, поскольку электрофильный бензгидрильный катион и тиоамидная группа образуются одновременно. При этом впервые при формировании 3,1-бензотиазиновой структуры бензгидрильный катион генерируется в результате переноса гетарильной группы со стерически перегруженного дигетариларилметильного центра.

Мы показали, что реакция носит универсальный характер и производные 3,бензотиазина могут быть получены из соответствующих изотиоцианатов триарилметанового ряда.

Первым этапом работы стала оптимизация метода получения нитроарилдифурилметанов, служащих исходными соединениями в синтезе соответствующих изотиоцианатов. Разработанный нами метод конденсации нитробензальдегидов с 2-алкилфуранами в диоксане в присутствии хлорной кислоты при комнатной температуре (метод А) приводит к достаточно высоким выходам нитроарилдифурилметанов 3, однако реакция протекает более суток. Повышение температуры ускоряет реакцию, но при этом снижает выход нитроарилдифурилметанов и затрудняет их выделение.

Мы нашли, что применение в качестве конденсирующего агента триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты (метод Б) и проведение реакции в хлористом метилене (схема 1.1) позволяет не только значительно сократить продолжительность реакции, но также увеличить выход 2-нитроарилдифурилметанов 3. Длительность реакции составляет 20-40 мин. при температуре 25-35°С, выход продуктов достигает 43-91%.

2-Нитроарилдигетарилметаны 3а-и восстанавливали до соответствующих аминопроизводных 4а-и согласно схеме 1.2. Аминoпроизводное 4е выделяли в кристаллическом виде, 4а,б,д, и – в виде оксалатов. Соединения 4в,г,ж, полученные в виде масла, использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки и идентификации.

2-Изотиоцианоарилдигетарилметаны 5а-и получали обработкой аминопроизводных 4а-и тиофосгеном в хлористом метилене в присутствии водного раствора гидрокарбоната натрия (схема 1.3).

Превращение 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов 5 в производные 2,дигетарил-4Н-3,1-бензотиазина проводили в 1,4-диоксане в присутствии хлорной кислоты при комнатной температуре (схема 1.4). В этих условиях выход конечных продуктов составляет 45-70%.

Как оказалось, природа алкильного заместителя в фурановом цикле существенно не влияет на ход реакции: изотиоцианаты с метильным, этильным и трет-бутильным заместителями дают примерно одинаковые выходы конечных продуктов. В случае изотиоцианата 5г с ароматическим циклом в положении 5 фуранового кольца также образуется бензотиазин 6г. Однако реакция идет гораздо медленнее, а при повышении температуры наблюдается существенное уменьшение выхода конечного продукта. Подобно фурансодержащим изотиоцианатам реагирует тиофеновый аналог 5и, который превращается в бензотиазин 6и с выходом 45% (80– 85 °С, 8 ч.).

Полагая, что невысокий выход 6и обусловлен длительным контактом исходного вещества и продукта превращения с HСlO4 в присутствии следов воды, мы провели данную реакцию в безводных условиях - в дихлорэтане в присутствии избытка безводного хлористого алюминия. Этим способом выход бензотиазина 6и удалось повысить до 72%.

Интересно, что выход других бензотиазинов в этих условиях остался практически неизменным, хотя продолжительность реакции значительно сократилась (от 4 ч. 20 мин. до 10 мин.).

Предполагаемый механизм превращения 5?6 представлен на схеме 1.5. Активация изотиоцианогруппы протоном или хлористым алюминием инициирует электрофильную атаку атома углерода этой группы по ?-положению фуранового или тиофенового цикла, что приводит к образованию ?-комплекса. Разрыв углероуглеродной связи в нем дает карбокатион бензгидрильного типа, нуклеофильно атакуемый атомом серы тиоамидной группы с замыканием тиазинового цикла. Таким образом, ключевая стадия реакции представляет собой С,С-миграцию фуранового (тиофенового) цикла по схеме ипсо-замещения.

Описанная реакция представляет новый метод синтеза производных 3,бензотиазина и пример внутримолекулярной миграции фурильной группы, инициируемой ее внутримолекулярной атакой.

Для установления границ применимости разработанного метода синтеза 2,дизамещенных 4Н-3,1-бензотиазинов мы изучили возможность циклизации карбоароматических аналогов 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов – изотиоцианотриарилметанов. Данное направление исследований представляло дополнительный интерес в связи с тем, что производные 4Н-3,1-бензотиазина с ароматическими заместителями во втором и/или четвертом положениях находят применение как биологически активные соединения и в качестве компонентов материалов, используемых в копировальной технике и фототехнике.

Для получения исходных 2-изотиоцианотриарилметанов мы использовали три различных подхода. Первый метод синтеза, по которому был получен 2-бис-(гидроксифенил)метиланилин 11а, представлен на схеме 1.6. Согласно этой схеме на первой стадии 2-[бис-(4-гидроксифенил)метил]бензойную кислоту 7 действием метанола и хлорокиси фосфора превращали в ее метиловый эфир 8, который подвергали гидразинолизу до гидразида 9. Обработкой соединения 9 водным NaNO2 в присутствии HCl был получен азид 10, дающий в результате перегруппировки Курциуса соответствующий амин 11а с выходом 63%.

Второй подход реализован на примере синтеза аминопроизводных 11б-д и включал две стадии. Первая из них - конденсация 2-нитробензальдегидов 1 с 1,дизамещенными бензолами 12 в хлористом метилене в присутствии хлористого алюминия, приводящая к 2-нитротриарилметанам 13б-д. На следующей стадии нитросоединения восстанавливали гидразингидратом в присутствии никеля Ренея до соответствующих аминов 11б-д с выходом 75-91% (схема 1.7).

Третья использованная схема синтеза 2-аминотриарилметанов включает взаимодействие метилантранилата с арилмагнийбромидами с образованием аминофенилдиарилкарбинолов 15е-з (схема 1.8). Последние при действии цинка в уксусной кислоте легко восстанавливаются до 2-ацетаминофенилдиарилметанов 16з. Щелочной гидролиз амидов 16е-з дает 2-аминотриарилметаны 11е-з.

Полученные тем или иным способом амины 11 превращали в изотиоцианаты 17 согласно методу, приведенному на схеме 1.9.

Попытка провести перегруппировку 2-изотиоцианотриарилметанов 17 в 2,диарил-4H-3,1-бензотиазины в присутствии хлорной кислоты в диоксане по аналогии с соединениями 5 приводила лишь к частичному осмолению исходных соединений. Однако нам удалось показать, что перегруппировка может быть успешно осуществлена при действии на 2-изотиоцианотриарилметаны 17 безводного хлористого алюминия в тетрахлорэтане или дихлорметане. Выход бензотиазинов 18а-з составляет 9-61%. Наряду с соединениями 18а-з в ходе реакции образуются дибензоазепинтионы 19, которые удалось выделить и идентифицировать лишь в случае соединений 17в,д,ж (схема 1.10). Исключение составляет перегруппировка изотиоцианата 17е, в ходе которой бензотиазин 18е образуется в качестве единственного продукта реакции.

Предполагаемый механизм циклизации (схема 1.11) во многом аналогичен рассмотренному для фурансодержащих изотиоцианатов. В данном случае реакция также начинается с активации изотиоцианогруппы соединения 17 хлористым алюминием с последующей электрофильной атакой одного из ароматических колец. Основным направлением реакции является ипсо-замещение по связи Сsp3-CAr, приводящее к образованию бензгидрильного карбокатиона А. Последующая нуклеофильная атака атомом серы А ведет к формированию тиазинового цикла соединений 18. Конкурирующее направление электрофильной атаки атома углерода изотиоцианогруппы по орто-положению ароматического кольца ответственно за образование диазепинтионов 19.

Косвенным подтверждением данного механизма служит образование бензотиазина 20 (15%) в результате трансформации изотиоцианата 17з.

Страницы: 1 2 3

Авторефераты, диссертации, научные работы

Публикации 13.07.2009

Другие разделы

Производные фурана в синтезе бензаннелированных гетероциклов