C-Амино-1,2,4-триазолы и конденсированные гетероциклические системы на их основе: синтез, особенности строения и реакционная способность
Автор Чернышев Виктор Михайлович, 07.02.2012
| Страницы: 1 2 3 4 |
Чернышев Виктор Михайлович
С-АМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛЫ И КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ИХ ОСНОВЕ: СИНТЕЗ, ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ
Специальность 02.00.03 – органическая химия
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Ростов-на-Дону – 2012 г Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре «Технология неорганических и органических веществ»
Научный консультант: доктор технических наук, профессор
Таранушич Виталий Андреевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Бабаев Евгений Вениаминович,
Московский государственный университет
доктор химических наук, профессор
Трифонов Ростислав Евгеньевич,
Санкт-Петербургский государственный
технологический институт (технический
университет)
им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва Защита диссертации состоится 30 марта 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета (ул. Пушкинская, 148). Автореферат разослан 2012 г. Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Морковник А.С.
Актуальность темы. C-амино-1,2,4-триазолы (АТ) и их производные применяются в качестве реагентов в производстве пестицидов, лекарственных препаратов, красителей, фотоматериалов, антикоррозионных добавок, полимеров, аналитических реагентов и всокоэнергетических материалов. Выполненный нами патентный поиск показал, что за пследние 20 лет в США, Европе и России запатентовано более 900 изобретений, в которых используются АТ и конденсированные производные, получаемые на их основе.
стадийны, требуют использования токсичных и огнеопасных растворитлей, дорогостоящих реагентов и малопригодны для реализации в промышленном масштбе. С другой стороны, некоторые перспективные и, казалось бы, универсальные реакции (например, реакция аминогуанидина с карбоновыми кислотами) получили ограниченное применение из-за низкого выхода целевых продуктов. Отсутствие знаний о физико - химических закономерностях таких реакций препятствует развитию перспективных путей синтеза. Поэтому актуальной проблемой является разработка эффективных методов полчения АТ из доступных исходных веществ, позволяющих сократить число технологичских стадий и повысить безопасность и экологичность производства.
Востребованность АТ в качестве реагентов во многом обусловлена тем, что они легко реагируют с электрофилами, причем в роли реакционного центра может выступать как аминогруппа, так и любой из атомов азота цикла. Полифункциональность, с одной сторны, открывает широкие возможности для синтеза разнообразных производных 1,2,триазола и конденсированных гетероциклов, а с другой стороны остро ставит проблему селективности реакций с электрофилами. Во многих случаях недостаточность знаний о ракционной способности АТ, возможность протекания перегруппировок и отсутствие эфективных методов управления этими процессами осложняют применение АТ в качестве реагентов. Из-за этих проблем многие практически ценные производные получают не с помощью реакций АТ с электрофильными реагентами, а путем построения аминотризольного фрагмента на основе ациклических предшественников, содержащих необходмые заместители. Такие методы обычно многостадийны и требуют применения дорогостящих реагентов (например, синтез гербицида pyroxsulam®). Поэтому не менее актуальной задачей является установление взаимосвязи «структура – реакционная способность» в ряду АТ и создание новых селективных методов синтеза производных 1,2,4-триазола на основе реакций АТ с электрофильными реагентами.
Исследования проводились в рамках научного направления университета «Синтез нвых соединений с заданными свойствами и источников энергии» при финансовой подержке Министерства образования и науки РФ, ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России», государственные контракты П302, П1297, П1472, ГК 02.740.11.0754. Часть исследований выполнена в рамках хоздоговорных НИР.
ными реагентами.
Научная новизна. Впервые установлены количественные термодинамические и кнетические закономерности, предложен механизм реакции образования гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в кислых водных растворах . В результате экспериментального и теоретического исследования строения, кислотносновных и таутомерных свойств 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот впервые устновлена цвиттерионная структура этих соединений в кристаллическом состоянии и поляных растворителях. На основании кинетических исследований предложены механизмы ракций циклизации 2-гуанилгидразидов в аминотриазолы.
Установлено, что реакция N-цианогуанидина с тиосемикарбазидом приводит к обрзованию 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, а не производных 1,3,5-триазина.
Впервые исследованы особенности строения, кислотно-основные свойства и таутомрия ряда функционально замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов и их солей. Показано, что в ряду 3-R-5-амино-1,2,4-триазолов положение таутомерного равновесия зависит преимущственно от полярности растворителя и относительной полярности таутомеров, а не от электроноакцепторных (донорных) свойств заместителя R.
В результате комплексного исследования реакционной способности С-амино-1,2,триазолов и их производных выявлены новые закономерности, раскрывающие взаимосвязь между строением и реакционной способностью аминотриазолов по отношению к электрфильным реагентам. Впервые обнаружено, что при алкилировании 1-замещенных 3,диамино-1,2,4-триазолов и частично гидрированных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,a]пиримидинов, помимо продуктов эндоциклического алкилирования, образуются алкилмини диалкиламинопроизводные. Установлено, что эндоциклическое алкилирование 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов может протекать с участием как атома N4, так и N2. Предложены новые методы избирательной защиты и активации различных реакцонных центров в молекулах С-амино-1,2,4-триазолов путем введения ацильных групп.
Обнаружен ряд новых перегруппировок и рециклизаций:
перегруппировка 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)гуанидина в производные 5-амин1,2,4-триазол-3-илпропановой кислоты при действии нуклеофилов, установлен ее мехнизм;
перегруппировка 2-замещенных-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов в замещенные-3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидины;
рециклизация солей 1-замещенных 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидинов в соли 1-замещенных 3-амино-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиримидинов;
редкий пример перегруппировки солей 2-бензил-3-амино-1,2,4-триазоло[4,a]пиримидинов по Димроту с отщеплением бензильной группы в мягких условиях.
Необычная направленность рециклизаций в ряду азолопиримидинов объяснена на оновании квантовохимического анализа относительной термодинамической стабильности, а также новых данных об особенностях строения этих соединений.
Разработаны новые селективные методы синтеза аминотриазолов, замещенных 1,2,4 - триазолов и конденсированных гетероциклов, включающих аминотриазольный фрагмент.
Практическая ценность. Разработаны новые способы получения веществ, применющихся в промышленности и научных исследованиях: 5-амино-3-R-1,2,4-триазолов (R = алкил-, арил-, пиридил-, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOR, (CH2)nCONR1R2, ArSO2NH-), бис-амино-1,2,4-триазол-3-илалканов, замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов, 3,5-динитр1,2,4-триазола и конденсированных гетероциклов, содержащих в своих молекулах фрамент 5-амино-1,2,4-триазола. Разработанные способы позволяют существенно увеличить выход и степень чистоты целевых продуктов, уменьшить расход реагентов, сократить врмя синтеза по сравнению с известными аналогами, улучшить экологичность синтезов. Плученные в работе новые физико-химические данные (кинетические уравнения, константы скорости и равновесия, тепловые эффекты, зависимости растворимости от температуры и др.) могут использоваться для разработки и оптимизации технологических процессов.
Исследования частично проводились в рамках выполнения хоздоговорных работ и поисковых НИР. Разработанная методика получения 3-(5-амино-1H-1,2,4-триазол-ил)пропановой кислоты внедрена в научно-производственный процесс ООО «Кембридж», г. Москва. Новизна и практическая значимость разработок подтверждены 13 патентами РФ.
Положения, выносимые на защиту.
Результаты исследования строения, физико-химических свойств, закономерностей реакций образования и циклизации 2-гуанилгидразидов карбоновых кислот.
Новые способы получения 3-замещенных 5-амино-1,2,4-триазолов.
Результаты исследования особенностей строения С-амино-1,2,4-триазолов и новые закономерности их реакций с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.
Новые методы синтеза замещенных 1,2,4-триазолов и конденсированных гетероцилов на основе реакций С-амино-1,2,4-триазолов и их производных с электрофильными и биэлектрофильными реагентами.
Личный вклад автора. Выбор темы, формулировка цели, задач исследования и оновных выводов, обработка и анализ результатов экспериментов. Все результаты, привденные в диссертации, получены либо самим автором, либо под его руководством, или при его непосредственном участии.
Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на межднародных и всероссийских научных конференциях. Ряд разработанных методик прошел испытания в ООО «ИИХР», г. Химки.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 57 научных работ, в том числе 30 статей в рецензируемых российских и зарубежных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и 13 патентов на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка цитируемой литературы и четырех приложений. Работа изложена на 338 страницах машинописного текста, включает 94 рисунка и 55 таблиц. Список литературы содержит 566 источников.
применение С-амино-1,2,4-триазолов и их производных (литературный обзор). Представлен критический анализ литературных данных о строении, свойствах, методах получения и применении С-амино-1,2,4-триазолов (АТ).
раторной практике и в прмышленности (например, для получения 3-амино-1,2,4-триазола и 5-амино-1,2,4-триазо3-карбоновой кислоты), выходы АТ в реакциях аминогуанидина с большинством карбонвых кислот оказываются довольно низкими. Поэтому необходима оптимизация метода. Для этого требуется исследовать строение и кислотно-основные свойства гуанилгидраздов карбоновых кислот, изучить физико-химические закономерности реакций 2.1.1, 2.1.2 и на основе выявленных закономерностей провести оптимизацию метода.
Расчет энергий Гиббса возможных таутомеров A-F (рис. 2.2.1) 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты (R = H) (с учетом цис-транс изомеров и различных конформеров) мтодом DFT B3LYP 6-311++G(2d,2p) показал, что в газовой фазе преобладающим является таутомер A (~97.1% при 298 К). Однако в водном растворе (РСМ-модель) преобладает цвиттерионная таутомерная форма С (~92.6%), минорными являются таутомерные формы А (6.4%) и D (~1%).
цвиттерионной таутомерной форме С.
преобладающим является таутомер HD (~98.6% при 298 К), минорным – таутомер HА (~1.4%) (рис. 2.2.3). Однако в водном растворе (РСМ модель) доминирующим должен быть таутомер HА (~99.99%), минорным – таутомер HD (~ 0.004%). Содержание остальных таутомеров очень мало, поскольку их энергии сущственно выше (?11 ккал/моль). Спектры ЯМР 1Н и 13С (ДМСО-D6) не позволили сделать однозначный вывод в пользу таутомера HA или HD. Однако рентгеноструктурное исслдование монокристаллов гидробромида 2-гуанилгидразида муравьиной кислоты (рис. 2.2.4) и гидрохлорида 2-гуанилгидразида 4-хлорбензойной кислоты показало, что в этих солях катион аминогуанидиния находится в таутомерной форме HА. С учетом данных расчетов и РСА, можно полагать, что в большинстве полярных растворителей доминирющим также является таутомер HА.
Потенциометрическим титрованием определены pKa гуанилгидразидов алифатичских и ароматических карбоновых кислот. Основность этих соединений довольно высока (pKa 8.1-8.9 в воде при 25 °С), однако существенно ниже, чем у аминогуанидина (pKa 11.5 по литературным данным).
Нами экспериментально определены константы равновесия (K) реакций образования гидрохлоридов гуанилгидразидов 4a-h из гидрохлорида аминогуанидина (1a) и алифатичских карбоновых кислот (С1-С4) и малоновой кислоты при температурах 30-80 °С (схема 2.3.1, табл. 2.3.1), а также бензойной кислоты при 80 °С в кислых водных растворах. Устновлено, что в интервале рН 0.6-1.5 в пределах ошибки опыта K не зависит от рН. При взимодействии 1a с малоновой кислотой образуются гидрохлориды гуанилгидразида (4f) и дигуанилгидразида (4g) малоновой кислоты. Для реакции образования гидрохлорида гунилгидразида бензойной кислоты (4h) в воде константа равновесия K = 0.23±0.03 л·моль-1 при 80 °С, что в ~ 5 раз ниже, чем с уксусной (K = 2.6±0.10).
CH2(COOH)2 4g 3.9** -35±5** -104.8** -3.4** *При допущении независимости ?H от температуры. **Для реакции образования дигуанилгидразида 4g из 4f и 1a.
Полученные нами результаты показывают, что тепловой эффект реакций образовния гуанилгидразидов алифатических карбоновых кислот практически не зависит от стрения карбоновой кислоты. Аналогично реакциям карбоновых кислот с аминами и спиртми в ряду уксусная кислота – масляная кислота – изомасляная кислота константа равновсия снижается (табл. 2.3.1).
Нами установлено, что реакция образования гуанилгидразидов из аминогуанидина и карбоновых кислот в водных растворах является кислотно-катализируемой и с большиством кислот идет с приемлемой скоростью при рН ? 2. Мы предположили, что механизм реакции в целом аналогичен механизму кислотно-катализируемых реакций ароматических аминов с карбоновыми кислотами (Brown R.S. et al. Acc. Chem. Res. 1992. V. 25, P. 481). Однако в предлагаемом нами механизме (схема 2.4.1) нуклеофилом является катион амногуанидиния (1kat), а не свободная форма 1. Во-первых, аминогуанидин является силным основанием (pKa 11.5), поэтому в исследованном интервале рН (0.5-1.8) концентрация свободной формы аминогуанидина очень мала. Во-вторых, согласно литературным даным (Fern?ndez I. et al. J. Phys. Org. Chem. 2009, V. 22, P. 533), даже протонированная фома аминогуанидина обладает высокой нуклеофильностью, поскольку протонирован гуандиновый фрагмент молекулы, а неподеленная пара электронов аминогруппы гидразиновго фрагмента остается свободной.
При реализации предлагаемого механизма скорость процесса образования гуанилгиразидов 4 должна описываться кинетическим уравнением (2.4.1):
(2.4.1) где k1 и k-1 – константы скорости прямой и обратной реакций, соответственно, cRCOOH – концентрация недиссоциированной формы карбоновой кислоты (в исследуемом интервале рН практически равна аналитической концентрации RCOOH).
Поскольку реакция проводится в разбавленных водных растворах, она имеет псевднулевой порядок по H2O. Поэтому константу скорости обратной реакции можно выразить уравнением (2.4.2):
. (2.4.2) Тогда при постоянном рН уравнение (2.4.1) примет вид:
3 3 реакций, соответственно.
| Страницы: 1 2 3 4 |